ヒトの体は「60兆もの細胞が、何百もの異なる組織や臓器に分かれて働く一つの社会」といえます。例えば、胃の粘膜上皮細胞は食物を消化し、神経細胞は情報を脳に伝え、免疫細胞は感染を防ぐために病原体と戦います。おのおのの細胞がどのように働くくべきかは、遺伝子によって厳密に制御されています。
癌は、この生命の設計図ともいうべき遺伝子に傷がついて、制御不能になった暴走細胞です。暴走細胞は「分裂を停止せよ」という命令を無視して増殖し続けます。そして、本来の役割を果たせなくなり、そのうえ体のほかの組織へ侵入して自分のなすべき仕事が何もない場所に「新たな砦」を築いてしまうのです。
死に至るほどの悪性の癌は、多くの遺伝子にさまざまな傷が蓄積された結果生じることがわかり、これまで何百もの「癌に関わる遺伝子」が発見されています。
ここでは分子生物学における様々なガン研究の進歩をご紹介し、その研究が診断や治療の改良にどう結びつくのか考えてみましょう。
癌は正常な細胞が反乱をおこしたものです。たった一つの細胞が、脈絡なく分裂できる能力を獲得し、「分裂を停止せよ」という命令を無視して増殖し続けた結果発生します。ガン細胞は無政府主義者です。本来の役割を果たせないどころか、周囲の正常細胞や組織までをも破壊していきます。臓器の機能や免疫といった細胞社会のシステムをことごとく破壊し、最後は個体を死に至らしめます。
癌が細胞の反乱に例えられる一方で、癌への対応も戦争に見たてられてきました。放射線療法や化学療法といった従来からの治療法は、体全体を毒物にさらすことであり、戦争時に都市がまるごと空爆を受けて焼かれるのに似ています。特に、1970年代はじめに当時のアメリカ大統領であったリチャード・ニクソンが「ガン戦争(war on cancer)」を宣言してからは、癌の治療に「戦い」という言葉がしばしば用いられています。その後、世界中の科学者たちが、癌を分子レベルで解き明かそうと努力してきました。
しかし、癌は未だに最も多い死亡原因の一つです。先進国ではおよそ４人に１人が「癌」で死亡しています。ニクソンの宣戦布告以降、50年もの年月と何十億ドルという資金をつぎこんだにも関わらず、人類はどうしてガン戦争に勝てないのでしょうか。
その答えは、ガン細胞が外部から侵入したものではなく自分自身のものだからです。暴れ狂うようになってはいますが、もともとは正常な細胞だったのです。感染症に有効な抗生物質は、細菌や微生物などの病原体を殺すことはできますが、もともと自分の細胞であるガン細胞を殺すことは不可能です。
免疫システムも通常、「癌」に対しては力を最大限に発揮できません。なぜなら、癌細胞は特殊なタンパク質を分泌し、免疫細胞を目隠しにする能力を持っており、免疫細胞はガン細胞と正常細胞を容易には区別できないからです。放射線や化学療法はガン細胞を殺すことができますが、同時にほかの正常細胞も殺してしまいます。例えば、ガン治療によくある下痢や脱毛は、腸や皮膚の正常細胞が破壊されることによるものです。
ガン治療を阻むもう一つの原因は、癌が単純な１種類の病気ではないということです。癌には100種以上もの異なった型があります。共通の特徴として、いかなる制約も受けずに増殖しつづける能力と、全くことなる組織に侵入してそこに棲みつく傾向を持つことがあげられます。しかしその原因は、何百ものことなる遺伝子におこった多種多様な変化です。
研究者たちはこの20年間に、細胞をガン化させる分子レベルの機構について多くのことを明らかにしてきました。そこから、ガン細胞が正常細胞とどう違うのかといった事が分かりはじめ、新たなガン治療への道が模索されています。癌の原因となる分子レベルの変化が解明されれば、焦点を絞った治療法、つまり「まわりの正常細胞を傷つけずにガン細胞だけを破壊する方法」を考え出すことが可能になると思われます。
癌が正常な細胞から生じることは、1900年代の初めにはすでに広く認められていました。さらに1914年には、ドイツの生物学者セオドア・ボベリーが、ガン細胞が正常細胞に由来するもので、その染色体中の「正常ならば細胞分裂を抑制するはずの部分」が何らかの理由で失われているとする説を発表しました。
今では、多くのガン細胞が細胞分裂のブレーキになる「ガン抑制遺伝子」を失っていることが明らかになっています。
正常細胞では、ＤＮＡ（デオキシリボ核酸）に傷がないかどうかのチェックが完了するまでの間、ガン抑制遺伝子によって分裂が抑えられます。そこで異常のみつかった場合には、その傷が修復されるまでさらに延長して分裂が停止されます。
しかしガン細胞では、ガン抑制遺伝子が失われていたり、その一部が変異することによって正常に機能しなくなっています。ガン抑制遺伝子を失った細胞は、もとの正常な細胞にくらべて速いサイクルで分裂を繰り返すようになってしまいます。
●細胞分裂と分化のサイクル
たった一つの受精卵が分裂を繰り返し、やがてはヒトのような個体をつくりあげる。細胞分裂の周期は、
①｢ＤＮＡ複製準備期(G1期)｣
②ＤＮＡの複製が行われる｢染色体複製期(S期)｣
③分裂に備えて細胞質が増える｢分裂準備期(G2期)｣
④核と細胞質が分かれる｢分裂期(M期)｣
に分かれて厳密に調節されています。
分裂を終えた細胞は、あるものはさらなる分裂に備え、あるものは特殊な機能を担った細胞に分化し、またあるものは不要な細胞としてアポトーシスなどによって除去されます。
●ガン細胞は細胞社会の秩序を乱す暴走細胞である
私たちの細胞は60兆個もの細胞からなります。そのすべての細胞が、それぞれの場所で与えられた役割を果たしています。細胞内部には，核やミトコンドリア、リボソームといった様々な細胞小器官があります。細胞小器官は、核酸やタンパク質、糖質、脂質といった細胞活動に必要な分子の合成や輸送、分泌を行っています。
ガン細胞は、本来の役割を果たせず、細胞社会の秩序を乱す暴走細胞です。いずれのガン細胞も、遺伝子の本体であるＤＮＡにいくつもの傷を負っています。致命的な傷になるのは、細胞分裂の制御に関わる遺伝子の傷です。分裂の制御がきかなくなった細胞は、不完全なまま、異常な速さで分裂を繰り返します。なめらかだった細胞膜は凹凸のあるゴツゴツしたものに変化し、核内では異常に大量のＤＮＡが複製されます。
ＤＮＡは細胞分裂時に染色体となって現れますが、ガン細胞の染色体には数や形のうえで多くの異常がみられます。正常な細胞は23種類の染色体を対で持ちますが、ガン細胞は「どこかがちぎれていたり、部分的に組み変わった異常な染色体」を60本以上持っていたりします。そのような大量のＤＮＡを収納するための核は、正常時の約1.5倍に膨らみます。
しかも、その形はいびつに変形しています。細胞の分裂速度をあげるため、細胞小器官の数も異常に増えます。大きくなった核や数の増えた細胞小器官を収納するため、ガン細胞全体も正常時よりかなり大きくなります。
■正常細胞
平均的な細胞の直径は20マイクロメートル（1マイクロメートルは100万分の1メートル）ほどである。細胞の形は、どの組織の何の細胞かによって実に様々である。正常細胞の外側にはなめらかな脂質二重層の細胞膜に覆われている。細胞内にはDNAを収納する核や、ミトコンドリア、小胞体などの小器官が多数存在している。細胞分裂時にDNAは23種類の染色体の形をとる。
■ガン細胞
ガン細胞は正常細胞と比べると、表面がゴツゴツしており、細胞の形が決まっていない。細胞内ではDNAの複製や様々なタンパク質の合成が異常なほど活発に行われている。そのため、細胞や核が正常細胞の1.5倍程度に大きくなり、リボソームやミトコンドリアなどの細胞小器官の数も異常に増える。ガン細胞は無限に分裂を続けるが、細胞としての分化は途中で停止している。従って、「肝細胞なら解毒」、「神経細胞なら情報伝達」といった各々の細胞に固有の機能を果たせなくなる。
●まず変異細胞が異常増殖し良性腫瘍をつくる
ガン抑制遺伝子の欠損や変異は、癌に至る道のりのほんの一段階にすぎません。正常な細胞を致命的なガン細胞に変化させるには、複数の遺伝子変異が必要です。
多くのガン細胞では、細胞分裂を抑制するブレーキ機能が外れただけでなく、分裂を絶えず促進させるようなアクセル機能も働いています。細胞分裂を促進させる「ガン遺伝子」と呼ばれる遺伝子が異常に活性化されているのです。
しかし、それでも「癌」の原因としてはまだ不十分です。細胞が分裂を繰り返せば小さな腫瘍はできますが、せいぜい直径１～２ミリまでにしかなりません。それ以上成長し続けるには、細胞集団に栄養を補給するための血管が必要になります。血管の伸長は「血管新生」あるいは「血管形成」と呼ばれます。一般に、血管新生は妊娠時に胚が形成される時期のみにみられる現象です。しかしガン細胞では、胚形成で働いた血管新生遺伝子が何らかの方法でふたたび活性化され、機能し続けます。
こうした血管新生は通常の成人ではみられないので、ガン治療の標的になりえるという一面も持っています。
血管新生がはじまった段階での腫瘍は、まだ良性の場合もあります。良性腫瘍は外部と隔絶され、１か所に閉じこめられています。この段階の腫瘍は外科的に取り除くことが可能で、合併症もほとんどありません。しかしさらなる遺伝子変異によって、新生した血管を通じて腫瘍細胞が広がりはじめると、腫瘍は悪性になります。悪性腫瘍こそが癌ですが、このガン細胞では何らかの方法で「腫瘍を１か所に留めておくイカリ」を引き上げてしまう遺伝子が活性化されています。
●新生血管を通じて転移をはじめると悪性化する
癌は大きく「肉腫」と「ガン腫」に分けることができます。どちらに分類されるかは、はじめに反乱をおこした細胞に由来します。それが結合組織や筋肉由来であれば肉腫に、臓器の表面を覆う上皮細胞由来であればガン腫に分類されます。
ヒポクラテスは、当時よくみられた悪性の腫瘍に、ギリシア語でカニを意味する「カルキーノス:karkinos」という名前をつけました。乳房にできた「癌」からのびる血管の様子が、カニの足に似ていたからです。
ヒトの「癌」のおよそ90％がガン腫です。その理由は、上皮細胞が成人になっても盛んに分裂を続けるからだと考えられます。加えて、上皮細胞は発ガンにつながりやすい物理的あるいは化学的な刺激に曝されやすいこともあげられます。
正真正銘の「癌」になるには「無制限に細胞分裂する能力」、「血管を新生する能力」、「新しい組織に転移する能力」といった新しい力が必要です。そのためには少なくとも3～4回、一般的には7～20回もの遺伝子変異が細胞に加わらなくてはなりません。こうした「ガン化するための変異」が蓄積するには時間がかかります。年をとると「癌」になりやすいのはそのためです。いくつかの特殊な小児ガンを除くと、ヒトに腫瘍ができ、その腫瘍が転移するほどの悪性になるには何十年もかかります。
喫煙者が肺がんになるのは、たばこを10年から20年も吸い続けたあとです。また、広島や長崎で白血病の患者が増えはじめたのは、原子爆弾が投下されて5年経ってからでした。
